Sono trascorsi dieci anni dall'incidente di raccoon city e il presidente degli stati uniti ha deciso di rivelare la verità dietro ciò che è avvenuto nella convinzione che frenerà l'attuale ripresa dell'attività bioterroristica. Dovendo essere al fianco del presidente c'è il suo amico personale e sopravvissuto a raccoon city, leon s. Kennedy, ma quando la sede subisce un attacco bioterroristico, leon è costretto ad affrontare un presidente trasformato in modo irriconoscibile e prendere la sua decisione più difficile di sempre. Allo stesso tempo, chris redfield, membro dell'alleanza per la valutazione della sicurezza del bioterrorismo, arriva in cina, a sua volta minacciato di un attacco bioterroristico. Senza nessun paese al sicuro da questi attacchi e dai conseguenti focolai, l'intera popolazione mondiale è unita dalla paura comune che non vi sia più speranza. In una prima volta per il franchise, resident evil 6 vede i favoriti della serie leon e chris riunirsi per affrontare questa minaccia senza precedenti. A loro si uniranno nuovi personaggi, ognuno con la propria prospettiva unica e il coinvolgimento in questa inarrestabile esperienza horror drammatica attuata su scala globale.